这种寻找目的地的行为涉及逃离原发性肿瘤的癌细胞(有时称为“种子”)与靶器官的微环境(或“土壤”)之间的相互作用。然而,星野等人发现,种子在到达之前可以通过外来体影响“土壤”,从而为肿瘤转移做准备。

越来越多的证据表明,原发性肿瘤转移前存在一系列全身反应,这些反应甚至促进了癌症的转移。这些反应可能包括血管、凝血和炎症的复杂变化——例如,与癌症有关的变化包括血液中细胞类型、可溶性蛋白质和外来体的变化。

Hoshino等人将外体定义为将蛋白质、脂质和核酸从一个细胞转移到另一个细胞的小细胞外囊泡,并可以随着血液扩散到远端。外来体在癌症研究领域引起了许多人的关注,因为一些细胞外小泡携带癌基因,促进癌症的形成和疾病的进展。

外囊泡,包括外体,在转移微环境的形成和转移准备中的几个关键事件中起着重要作用,这是研究人员多年来一直在研究的问题。例如,在黑色素瘤的小鼠模型中,外来体和毛细血管壁之间的相互作用导致血管渗透性的变化,这使得肿瘤细胞能够从血管中逸出并进入新的部位。此外,外体可以将癌基因met受体蛋白转移到循环骨髓细胞中,从而改变其行为,为癌症转移做准备。在胰腺癌模型中,血液中的外来体将转移抑制蛋白转移到肝脏的枯否细胞,引发一系列事件,促进转移微环境的形成。

{科研}外泌体决定肿瘤转移的器官特异性

虽然这些结果表明外来体促进肿瘤转移,但很少研究外来体是否以及如何参与肿瘤的器官特异性转移。为了研究这个问题,hoshino等人提出了这样一个问题,即优先转移到肺、肝、脑或骨的癌细胞在转移前是否可能通过外来体与这些器官相互作用。实验结果完全一样。癌细胞的外来体被注射到小鼠体内,这些外来体将留在癌细胞易于转移的器官中。此外,这些器官特异性外来体可以与不同的细胞类型相互作用。比如靶向肺的外来体会粘附在肺中的内皮细胞上,而靶向肝的外来体会进入库普弗免疫细胞。

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Hoshino等人将癌细胞的外体注射到同一细胞系中,证明了外体促进了肿瘤的器官特异性转移。然后他们发现了一个有趣的现象——转移到肺部的乳腺癌细胞的外分泌细胞可以将另一种通常转移到骨骼的肿瘤细胞重定向到肺部。这一发现进一步证实了肿瘤细胞的转移特性不是自主的,而是受外界因素的影响。

Hoshino等人提供了一些关于外来体如何影响器官特异性转移的线索。他们发现针对不同器官的外来体具有不同的细胞粘附受体蛋白,即细胞表面的整合素。不同类型的外分泌往往会进入含有大量与其表面整合素相对应的配体的器官。例如,αvβ5整合素将外来体导向肝,而α6β4将外来体导向肺(图1)。此外,抑制外来体或整合素的表达可以抑制癌症转移。最后,星野外来体侵入靶器官时,会引起s100蛋白合成,从而促进炎症和细胞迁移,激活src蛋白,为癌细胞转移奠定基础。

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为器官特异性转移做准备。a、外来体从原发肿瘤的细胞中释放出来,进入血液,将蛋白质、脂质和核酸输送到身体远端的细胞中。Hoshino等人发现不同的肿瘤细胞在外体表面分泌不同的整合素。整合素的类型决定了外来体附着的细胞类型。例如,整合素α6β4和α6β1在肺转移中起关键作用,而整合素αvβ5在肝转移中起关键作用。b、外来体的含量会引起靶器官的细胞变化,从而为癌症转移做准备。外来体引导癌细胞从其起源进入特定器官,促进肿瘤细胞的器官特异性转移和增殖。

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这些重要的发现扩展了我们对肿瘤器官特异性转移的理解。然而,如何将这些知识转化为临床手段需要更充分的研究。Hoshino等人证实整合素的表达可以预测转移,并指出外分泌整合素在癌症诊断中的潜力。他们的数据还表明,整合素抑制剂可能会减少特定器官的癌症转移。然而,在许多情况下,晚期癌症会扩散到多个器官,这限制了器官特异性转移治疗的应用前景。

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需要注意的是,肿瘤转移的分子途径可能有很多(既有外体依赖的,也有非依赖的)。因此,它们可能受到许多相关因素的影响,如肿瘤细胞中不同通路的激活、肿瘤中特定分子亚型的出现以及干预治疗。例如,脑转移的发生率在乳腺癌的分子亚型之间是不同的,即使在用erbb2抑制剂有效治疗后,致癌蛋白erbb2乳腺癌仍倾向于转移到脑。科学家不知道的是erbb2抑制剂治疗是否以及如何影响器官导向的外来体的释放。他们对这个课题的研究很感兴趣。同样,炎症、凝血功能异常等与癌症相关的生理变化可能与外来体的器官定向机制有关,因此在分析转移途径时必须充分考虑这些因素。因此,针对特定器官的外来体在不同类型癌症中影响“土壤”的机制需要充分研究。

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